（继前）

人类的甲型禽流感（H5N1）感染综述(三)

Avian Influenza A (H5N1) Infection in Humans

世界卫生组织（WHO）人类甲型流感(A/H5)讨论会写作委员会

病毒特征

对1997年病人中的甲型禽流感(H5N1)病毒分离株的研究显示，毒力因素包括：可被多种细胞蛋白酶激活的高度可剪切血凝素，一种可增强复制能力的聚合酶碱性蛋白2特殊替换(Glu627Lys)，一种非结构性蛋白1的替换（Asp92Glu），这种替换可提高病毒在体外耐受干扰素和肿瘤坏死因子a(TNF-ac)抑制的能力，并延长病毒在猪中复制的时间，使暴露于病毒的人巨噬细胞更精制地合成细胞因子（尤其是TNF-a ）。自1997年以来的甲型流感(H5N1)研究32-34表明：这些病毒不断进化，抗原性不断改变，并有内部基因的组合；禽类宿主范围不断扩大，并能感染猫科动物；在实验性感染的小鼠和白融中增强致病性，在这些动物中引起全身感染；环境稳定性增加。

系统进化分析表明，Z基因型已经成为主要类型，病毒已经进化为2种不同的进化分支，一支包括来自柬埔寨、老挝、马来西亚、泰国和越南的病毒分离株，另一支包括来自中国、印度尼西亚、日本和南韩的分离株。最近，越南北部和泰国出现了另外一族不同的分离株，这些分离株在受体结合位点附近发生各种改变，在血凝素的多碱基剪切部位少了一个精氨酸残基。但是，这些遗传学和生物学改变对人类流行病学或毒力学的意义尚不清楚。

病毒复制模式

人甲型流感(H5N1)病毒学过程的特征尚未得到完全确定，但对住院病人的研究表明，病毒复制的持续时间较长。1997年，在距发病时间中位数为6.5天（范围1-16天）的时间内，都可从患者鼻咽部分离物中检出病毒，在泰国，从发病到第一次培养阳性的间隔范围是3--16天。鼻咽部复制程度轻于人流感病毒，尚需要进行下呼吸道复制的研究。大多数受检的粪便标本都被检出病毒RNA (9例中的7例)，而尿标本阴性。受累病人腹泻发生率高以及粪便标本检出病毒RNA，包括1例病人中的有传染性病毒，这些情况都提示胃肠道有病毒复制。1例尸检结果证实了这种观察结果。

高度致病性甲型流感(H5N1)病毒在血凝素剪切部位有多碱基氨基酸序列，该序列与病毒在禽类内脏中的播散相关。

来自哺乳动物的证据证实存在侵袭性感染，在人中，在发病后4-9天，6份血清标本全部为病毒RNA阳性。1例病人的血、脑脊液和粪便检出传染性病毒和“RNA”。目前尚不清楚粪便或血液是否成为一些情况下传播感染的工具。

宿主免疫反应

虽然广泛暴露于感染的家禽，但人类甲型流感(H5N1)发病率相对较低的情况表明，阻碍获得这种禽流感病毒的物种屏障是牢固的。家族成员聚集发病可能由共同暴露所致，虽然尚需要对可能影响宿主疾病易感性的遗传因素进行研究。

对甲型流感(H5N1)的固有免疫反应可能在疾病发病机制中起作用。在1997年的暴发中，有人在个别病人中观察到血白介素6,TNF-a,干扰素和可溶性白介素2受体水平升高，在2003年的病人中也观察到，在发病后3--8天，化学因子干扰素诱导蛋白、单核细胞趋化蛋白1以及由γ干扰素诱导的单核细胞因子的水平都升高。最近，有研究发现，死亡病人的炎性介质（白介素6、白介素8,白介素1β和单核细胞趋化蛋白1）血浆水平高于生存的病人（Simmons C：个人通讯），甲型禽流感死亡患者的血浆a干扰素平均水平，约高达健康对照者的3倍。这种反应可能是在许多病人中观察到的脓毒综合征、ARDS和多器官功能衰竭的部分原因。

在生存者中，于发病后10-14天，微量中和法可检测到对甲型流感(H5N1)的特异性体液免疫反应。使用皮质类固醇可能延迟或减弱这些反应。

病理所见

有限的尸检分析证实了严重肺损伤伴弥漫性肺泡损害的组织病理学改变，与其他报告中有关人流感病毒所致肺炎的所见一致。病理学改变包括：肺泡腔充盈纤维蛋白性渗出物和红细胞、透明膜形成、血管充血、肺间质区有淋巴细胞浸润和反应性纤维母细胞增生。存在2型肺细胞感染。死前骨髓活检标本显示，多例病人有反应性组织细胞增生及吞噬血细胞作用，在尸检时观察到脾和淋巴样组织中有淋巴细胞缺乏和非典型淋巴细胞。在几例病人观察到中心小叶性肝坏死和急性肾小管坏死。

（未完待续）

（来源：《中国医学论坛报》。译者：谭剑。）

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